大约在公元前2世纪初期，居住在河西地区的月氏人由于受到匈奴的攻击，西迁至伊犁河流域，而将塞人驱逐出该地。塞人南迁葱岭(今帕米尔高原)。
月氏人，战国时期活动于包括河西走廊在内的甘肃西部到塔里木盆地的广大地区。秦汉之际最为强盛，常常轻视匈奴。匈奴著名单于冒顿为太子时，就曾作为人质扣押在月氏。月氏还攻击过乌孙，杀其王难兜靡，占据祁连山北麓。公元前177年，匈奴攻破月氏，迫使大部分月氏人西迁至伊犁河流域，逐走那里的塞人而居其地。后匈奴联合乌孙再次攻击月氏，并击杀月氏王。月氏人再迁至大夏(今阿姆河上游地区)，并逐渐控制了大夏的土地，才安定下来。
乌孙，最初活动于河西走廊，是月氏旁边的小国。约在秦末汉初，乌孙受月氏人的攻击，其王难兜靡被杀，部众逃往匈奴。当时，乌孙王难兜靡之子尚在襁褓中，也被匈奴单于所收养。乌孙王子长大后，率所属部众为匈奴守边。公元前
161年，他在匈奴的支持下，率乌孙向西迁徙，追袭大月氏，以报杀父之仇。结果，月氏溃败，被迫南迁，乌孙遂占有伊犁河流域。
羌族，是我国古老的民族之一，是形成中华民族的重要远族。传说中炎帝也是羌族的祖先。后来羌族的一部分向东迁徙，较早地融人了华夏族；一部分留在原地或向今甘肃、青海、西藏等省、自治区迁徙。战国时期，秦国的势力不断向西发展，迫使一部分羌族部落由河湟一带经阿尔金山口进入塔里木盆地南缘。
羌族人在新疆的活动已被考古资料所证实。学术界都认为，正是由于羌族人曾在新疆活动过，才留下了“若羌”这个地名。考古工作者在沙雅县还发现了“汉归义羌长印”，说明直至汉代，羌族人仍是新疆地区一支举足轻重的力量。
匈奴，是我国历史上北方一个重要的古老的民族。它兴起于战国时期，强胜于秦末汉初。匈奴是一个游牧民族，畜牧业在其社会生活中占有主要地位，畜群既是他们的生产资料，又是他们的生活资料。匈奴人饲养的牲畜主要有马、牛、骆驼、驴等。
公元前209年，头曼单于的儿子冒顿射杀其父，自立为单于。从此，单于的世袭制度便在匈奴社会中确立下来。
冒顿单于(音：末独蝉于)继位后，逐渐强盛，曾战败过汉高祖刘邦。汉朝采用“和亲”方式与匈奴修好。公元前177年(汉文帝前元三年)，匈奴右贤王入侵河套，被汉朝击败。右贤王逃出长城，随即被冒顿单于派往西域征伐月氏。月氏被迫西迁，经过焉耆以西的开都河谷，逃到伊犁河流域，击败了塞人，在那一带建立了政权。塞人大部分向西南帕米尔高原及厨宾
(位于今克什米尔一带。厨：音计ji)迁徙，在ji宾建立了新的政权，一部分仍留居伊犁。匈奴击败月氏后，分兵征服了龟兹、鄯善、车师、疏勒、于阗等三十六国。冒顿单于将乌孙王昆莫西迁到新疆东部天山以北的蒲类海(今巴里坤湖)周围，乌孙原来游牧之地分封给了浑邪王、休屠王。
公元前174年(汉文帝前元六年)，冒顿致书汉朝，称已消灭了月氏，西域各地如楼兰、乌孙、呼揭等已经归属匈奴。汉文帝回信，指责匈奴违背和约，破坏了兄弟之情。匈奴征服西域后，将其置于右贤王属地，后来又派遣日逐王统辖西域。日逐王设立“僮仆都尉”，驻守焉耆、危须、尉犁等地。从“僮仆都尉”一词看，匈奴实际上将西域各族人民均视为自己的奴隶。西域各地人民不但要向匈奴缴纳繁重的赋税，而且还要承担匈奴使者的费用。另外，匈奴单于也强迫西域各地的统治者将其子女送往匈奴充当人质。有时也采用“和亲”方式，将公主或亲族的女子嫁给一些国王为妻，见于历史记载的就有乌孙、车师、鄯善、焉耆等地的统治者娶过匈奴公主。
公元前60年，匈奴统治集团发生分裂，管理匈奴西部的日逐王先贤掸率众归属汉朝。于是，汉宣帝任命郑吉为都护，设立西域都护府，治乌垒城(位于今轮台县东策大雅地区)，辖西域诸国。自此，新疆就正式列入了汉朝的版图，成为中国领土的一部分。但是，匈奴势力在西域仍有一定影响。西汉末东汉初，匈奴一度卷土重来。直至公元l世纪末2世纪初，北匈奴西迁欧洲，南匈奴内迁，逐渐与汉族和其他少数民族相融合。匈奴西迁以后，一些归附匈奴的属部独立了，一些不愿意西迁的匈奴