初平三年（192）袁术向公孙瓒请求援兵，拉开初平会战的序幕。袁术、陶谦、公孙瓒三大诸侯邀战袁绍、曹操，结果却被袁曹联军分别击败。此后，袁术放弃南阳转向扬州，而那时陶谦也对扬州虎视眈眈，两人因此决裂，并在扬州一带也展开了一场龙争虎斗。
初平四年（193）经治中从事王朗与别驾赵昱的建议，陶谦派赵昱向献帝进贡以表示对汉室的支持，献帝接到陶谦的奏章后赞赏并升陶谦为徐州牧、安东将军；赵昱被任命为广陵太守，王朗被任命为会稽太守，陶谦的势力正式跨过了长江。
【曹嵩之灾】
同年，曹操的父亲在去往兖州的途中被徐州士兵杀死，曹操为报复仇两度讨伐徐州，所过之地血流成河，陶谦在刘备等人的帮助下依然不能敌，但或许是曹操杀戮过多，惹得天怒人怨，张邈、陈宫居然在此时背叛曹操，迎吕布进入兖州，曹操被迫撤军。
陶谦经历此劫后，这位六十多岁的老人再也没能撑下去。
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